Un programme informatique basé sur l’intelligence artificielle prédit la construction 3D de la protéine de pointe du rotavirus

Parmi les trois groupes de rotavirus qui causent la gastro-entérite chez l’homme, appelés groupes A, B et C, les groupes A et C affectent principalement les enfants et sont les mieux caractérisés. En revanche, dans le groupe B, qui provoque une diarrhée sévère principalement chez les adultes, on sait peu de choses sur la pointe de la protéine de pointe du virus, appelée domaine VP8*, qui médie l’infection des cellules intestinales.

“Déterminer la structure de VP8* dans le rotavirus du groupe B est important car cela nous aidera à comprendre comment le virus infecte les cellules gastro-intestinales et à concevoir des stratégies pour prévenir et traiter cette infection qui provoque de graves épidémies diarrhéiques”, a déclaré l’auteur correspondant, le Dr BV Venkataram. professeur de biochimie et de biologie moléculaire au Baylor College of Medicine.

La première étape de l’équipe a consisté à déterminer la structure 3D de VP8* B à l’aide de la cristallographie aux rayons X, un processus laborieux et chronophage. Cependant, cette approche traditionnelle n’a pas réussi dans ce cas. Les chercheurs se sont ensuite tournés vers un nouveau programme informatique basé sur l’intelligence artificielle appelé AlphaFold2.

AlphaFold2 prédit la structure 3D des protéines en fonction de leur séquence génétique. Nous savions que la séquence de la protéine VP8* du groupe de rotavirus B était similaire à environ 10 % aux séquences VP8* des rotavirus A et C, nous nous attendions donc également à des différences dans la structure 3D. Mais nous avons été surpris quand AlphaFold2 a prédit une structure 3D pour VP8* B qui était non seulement totalement différente du domaine VP8* dans les rotavirus A et C, mais aussi qu’aucune autre protéine n’avait été signalée auparavant comme ayant cette structure.”


Dr. Liya Hu, premier auteur et co-auteur correspondant, professeur adjoint de biochimie et de biologie moléculaire à Baylor

Avec ces informations en main, les chercheurs sont retournés au laboratoire et ont confirmé expérimentalement que la structure de VP8*B prédite par ALphaFold2 correspondait effectivement à la structure réelle de la protéine en utilisant la cristallographie aux rayons X.

Comment le rotavirus infecte les cellules

Des recherches antérieures ont montré que les rotavirus A et C infectent les cellules en utilisant le domaine VP8* pour se lier à des composants de sucre spécifiques dans les antigènes des groupes histo-sang, y compris les groupes sanguins A, B, AB et O, présents dans de nombreuses cellules du corps. . Il a été proposé que la capacité de différents rotavirus à se lier à différents sucres sur les antigènes du groupe histo pourrait expliquer pourquoi certains de ces virus infectent spécifiquement les jeunes enfants, tandis que d’autres affectent d’autres populations. Contrairement à VP8* A et VP8* C, la spécificité sucre de VP8* B n’a pas été caractérisée jusqu’à présent.

“Nous avons examiné VP8* B contre une variété de sucres et avons constaté qu’il reconnaît la N-acétyllactosamine, un sucre commun dans de nombreuses cellules du corps qui n’est pas reconnu par VP8* des rotavirus A et C”, a déclaré Hu. “Une telle structure 3D qui est également capable de se lier au sucre n’a pas été décrite auparavant.”

“Je suis enthousiasmé par l’identification d’une nouvelle structure de protéine 3D. J’anticipe également toutes les découvertes qui en découleront alors que nous étudions comment la nouvelle structure interagit avec les cellules pour les infecter et comment ce processus se compare à celui du rotavirus A et C.” , a déclaré le co-auteur Dr. Wilhelm Salmen, post-doctorant au laboratoire Prasad.

“Notre laboratoire collabore avec le laboratoire du Dr Prasad depuis de nombreuses années pour comprendre l’importance des virus se liant au sucre dans les infections gastro-intestinales”, a déclaré le co-auteur, le Dr. Baylor. Estes est également membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center de Baylor. «Nous ne pouvons pas encore développer le virus du groupe B, mais notre laboratoire va maintenant tenter de développer ces virus adultes dans nos systèmes organoïdes humains, un modèle miniature de l’intestin humain qui peut nous aider à étudier le mécanisme d’entrée et de croissance du virus. peut conduire à de nouvelles thérapies qui sont encore nécessaires pour traiter les maladies diarrhéiques. »

“Cette nouvelle approche pour déterminer la structure 3D d’une protéine représente une avancée significative pour le domaine de la biologie structurale”, a déclaré Hu.

“Je suis enthousiasmé par nos découvertes d’une nouvelle structure de protéine 3D d’un point de vue évolutif. Cela illustre comment les virus peuvent évoluer en incorporant des modules structurellement distincts avec des fonctionnalités similaires, mais la façon dont cette structure a émergé dans ce rotavirus du groupe B est assez intrigante”, a déclaré Prasad, titulaire de la chaire Alvin Romansky en biochimie et membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

La source:

Collège de médecine Baylor

Référence journal :

Hou, L., et coll. (2022) Nouveau repliement du domaine de liaison aux glycanes du rotavirus prédit par AlphaFold2 et déterminé par cristallographie aux rayons X. Biologie des communications. doi.org/10.1038/s42003-022-03357-1.

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